La Société Francaise de Pharmacologie et de Thérapeutique (SFPT) alerte les professionnels de santé sur le risque d’aggravation d’infections bactériennes à streptocoques suite à la prise d’AINS dans un contexte de douleur aiguë non rhumatologique et/ou fièvre et/ou toux, et ce, même en cas d’association à un antibiotique.

Ibuprofène et symptômes infectieux : Des liaisons potentiellement dangereuses ?

De quoi parle-t-on ?

D’aggravation d’infections bactériennes à streptocoques suite à la prise d’AINS dans un contexte de douleur aigue non rhumatologique et/ou fièvre et/ou toux, et ce même en cas d’association à un antibiotique.

Pourquoi a-t-on choisi d’en parler ?

Le dernier rapport de Pharmacovigilance sur les infections bactériennes graves à streptocoque déclarées avec les AINS, réalisé par les CRPV de Tours et de Marseille a été présenté à l’ANSM en 2024 (CR mis en ligne) (1).

Cette actualisation a été demandée, en 2023, suite à la déclaration de 4 cas pédiatriques dont 3 décès liés à des infections à streptocoque A avec prise d’ibuprofène dans les 48h précédentes.

Ce rapport montre notamment que les infections bactériennes sévères représentent une part très importante des effets indésirables « graves » déclarés avec l’ibuprofène. De nombreuses déclarations de pharmacovigilance concernaient plutôt une population pédiatrique ou de jeunes adultes sans facteur de risque. Les patients présentaient des tableaux cliniques nécessitant le plus souvent une hospitalisation.

Compte tenu de la sous notification habituelle en pharmacovigilance, a fortiori pour une classe médicamenteuse ancienne, l’augmentation du nombre de cas « graves » de 2020 à 2023 dans un contexte de diminution des ventes est particulièrement inquiétant.

De plus, des données expérimentales particulièrement solides en soulignent le risque intrinsèque à travers l’effet des AINS sur l’amplification de la diffusion des streptocoques (2,3,4).

Dans un contexte de recrudescence réelle des infections invasives à streptocoques A dans les pays industrialisés et notamment en Europe (dont la France), la délivrance et la prescription d’ibuprofène, de kétoprofène et de fénoprofène pour la fièvre et/ou la douleur non rhumatologique est donc une pratique particulièrement à risque, même sur une courte durée, et même en cas d’association à un antibiotique.

Avec la mise en place des tests rapides d’orientation diagnostique (TROD)en pharmacie et de la délivrance possible d’antibiotique directement par les pharmaciens, sans prescription, en cas d’angine ou de cystite, ces nouvelles informations méritent être connues du plus grand nombre, afin d’éviter dans ce contexte, l’utilisation d’AINS, facteur aggravant de ces infections.

L’avis de la SFPT

 Sur la base des études expérimentales, des cas rapportés et des nombreuses études de pharmaco-épidémiologie, les données disponibles en 2024 sont en faveur du rôle aggravant de la prise d’un AINS, en particulier de l’ibuprofène utilisé dans un contexte de fièvre ou de douleur en présence d’une infection bactérienne  débutante  à streptocoque  (en particulier cutanée, ORL  ou pulmonaire), y compris lorsque l’AINS est associé à une antibiothérapie.

Pour approfondir

En moins de 5 ans, 21 % des effets indésirables « graves » déclarés avec l’ibuprofène (pris pour la fièvre ou la douleur) ont concerné une infection ou une aggravation d’infection bactérienne (8 % pour le kétoprofène). Lorsque le germe est identifié, les infections streptococciques sont majoritaires et représentent 62 % des cas d’infection bactérienne pour l’ibuprofène (44 % pour le kétoprofène). Ces cas illustrent l’effet spécifique des AINS sur la dissémination des streptocoques mise en évidence dans des études expérimentales. Ces infections streptococciques sont presque exclusivement invasives (97 %) et le streptocoque en cause est majoritairement le streptocoque pyogenes (50 %), puis le streptocoque pneumoniae (28 %).

Des données expérimentales sont en faveur d’un risque intrinsèque des AINS sur l’amplification de la diffusion des streptocoques. En effet, des travaux expérimentaux in vitro montrent qu’une lésion musculaire  (traumatisme mineur non pénétrant, sans porte d’entrée) entraîne la production de vimentine (protéine du cytosquelette) qui agit comme médiateur de l’adhésion locale des streptocoques (2,3,4). D’autres études sont également en faveur du rôle fonctionnel de la vimentine dans la diffusion des streptocoques (5,6,7,8,9,10,11). Lors de l’administration d’AINS, ce phénomène d’expression de la vimentine est par ailleurs amplifié (3,4), là encore en faveur d’un rôle direct des AINS sur la prolifération des streptocoques.

 De plus, des données expérimentales in vivo (modèles animaux) montrent également que l’administration d’ibuprofène augmente la sévérité des infections nécrosantes à streptocoque pyogenes, diminue ou retarde l’efficacité de l’antibiothérapie associée et augmente le taux de mortalité. Ainsi, après inoculation de 10⁸ CFU de Streptococcus pyogenes par voie intramusculaire à 26 souris, une étude (12) a mis en évidence une mortalité à 10 jours plus élevée (p < 0,001), des lésions tissulaires plus sévères et des concentrations tissulaires d’IL-6 et TNF-α plus élevées chez les souris traitées par 50 mg/kg/jour d’ibuprofène pendant 7 jours (p = 0,0001 et p = 0,001) comparées à des souris recevant du sérum physiologique. De même, dans l’étude de Hamilton (13) un AINS (ibuprofène, kétorolac ou indométacine) ou du placebo était administré à des souris tous les jours pendant 3 jours et débuté 1h avant l’inoculation de Streptococcus pyogenes par voie intramusculaire et 7h avant l’administration d’antibiotiques (pénicilline, clindamycine ou placebo pendant 72 heures). Le délai pour atteindre une mortalité de 50% était significativement plus court (de 4 jours) chez les souris traitées par AINS par rapport aux souris recevant le placebo. De même la progression de l’infection était plus rapide et l’efficacité des antibiotiques était réduite. Dans cette étude, l’exposition à un AINS en présence d’une infection à streptocoque pyogenes augmente la sévérité de l’infection et précipite le décès des souris. Lorsqu’elle est associée à l’antibiothérapie, l’exposition à un AINS diminue et/ou retarde son efficacité. Enfin, dans l’étude de Ture (14) après inoculation de Streptococcus pyogenes par voie intramusculaire, 36% des souris traitées par diclofénac (20 mg/kg) ont fait un sepsis (vs 0% avec la solution saline) et les concentrations de TNF-α et IL-6 étaient plus élevées chez les souris recevant du diclofénac (p = 0,002).

Les données expérimentales in vivo atténuent l’hypothèse d’un simple biais protopathique et l’hypothèse selon laquelle l’utilisation d’un AINS en cas d’infection bactérienne retarderait le diagnostic et la mise en place d’une antibiothérapie. Elles montrent qu’en présence d’une infection cutanée à Streptocoque pyogenes, la prise d’un AINS augmente la sévérité de l’infection cutanée nécrosante, diminue ou retarde l’efficacité de l’antibiothérapie associée et augmente le taux de mortalité.

Les études de pharmacoépidémiologie portant sur les infections pulmonaires communautaires, menées chez des enfants ou chez des adultes, prospectives ou rétrospectives suggèrent toutes une association entre l’exposition à un AINS et une augmentation du risque de complications pleuro-pulmonaires avec une estimation du risque compris entre 1,8 et 8 (15, 16,17,18,19,20, 21, 22, 23). L’une d’elles, de type cas-témoins menée dans 15 services de pédiatrie et construite pour minimiser le biais protopathique, retrouve également un risque accru d’empyème pleural (OR à 2,79) (21).

Les études de pharmacoépidémiologie publiées suggèrent également une association entre l’exposition à un AINS et une augmentation du risque d’infection nécrosante sévère des tissus mous dans la varicelle avec une estimation du risque compris entre 3,9 et 10,2 selon les études (24, 25, 26,27).

Enfin, pour les études de pharmacoépidémiologie ayant identifié les facteurs de risque (dont l’exposition à un AINS) en cas d’infection invasive documentée à streptocoque hémolytiques du groupe A ou de sepsis, 2 des 3 études, ont confirmé le rôle de la prise d’AINS (28, 29). Dans la dernière, la consommation d‘AINS (aigüe ou chronique y compris d’aspirine) n’était pas associée à une augmentation du risque de sepsis (OR 0.93 [0.52-1.64]), mais chez les cas, le délai entre les premiers signes cliniques et le début de l’antibiothérapie était plus long lorsqu’un AINS avait été utilisé (médiane 6 jours [3-7 jours] vs  3 jours [2-3 jours] p=0.02) (30).

 Ainsi, les données expérimentales sont en faveur d’un effet propre des AINS qui augmenteraient la gravité des infections bactériennes à streptocoque pyogenes en facilitant leur diffusion. Or les cas graves récents et les études de pharmaco-épidémiologie  confirment que lors de la prescription d’un antibiotique, l’association à un AINS pour prendre en charge la fièvre ou la douleur est une pratique fréquente alors que, même pour une durée courte, elle majore le risque d’évolution vers une infection streptococcique plus grave et qu’il ne s’agit pas tant d’un risque de masquage de l’infection par l’AINS, mais d’un risque lié à l’effet propre de ces AINS favorisant la dissémination du streptocoque.

 Les  données actualisées du rapport de pharmacovigilance sur les infections streptococciques aggravées par la prise ponctuelle d’un AINS pour fièvre et/ou douleurs sont particulièrement préoccupantes, par la sévérité des tableaux cliniques, par leur nombre et par le type de population touchée (pédiatrie et jeunes adultes sans facteur de risque), a fortiori dans un contexte de diminution des ventes. Les infections et complications d’infections bactériennes représentent une part très importante des effets indésirables « graves » déclarés avec l’ibuprofène.

 Références

  1. Comité scientifique permanent de surveillance et pharmacovigilance.  Formation restreinte expertise, Séance du 30 janvier 2024. CRPV de Tours & CRPV de Marseille. Enquête relative aux infections bactériennes graves à streptocoque rapportées avec l’ibuprofène, le kétoprofène ou le fénoprofènehttps://ansm.sante.fr/evenements/comite-scientifique-permanent-pharmaco-surveillance-et-bon-usage-formation-restreinte-expertise-et-bon-usage-2 (mise en ligne 30 avril 2024)
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  3. Hamilton, S. M.; Bayer, C. R.; Stevens, D. L.; Lieber, R. L.; Bryant, A. E. Muscle Injury, Vimentin Expression, and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Predispose to Cryptic Group A Streptococcal Necrotizing Infection. J. Infect. Dis. 2008, 198 (11), 1692–1698. https://doi.org/10.1086/593016.
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ANSM. Comité scientifique permanent de surveillance et pharmacovigilance.

Formation restreinte expertise, Séance du 30 janvier 2024. CRPV de Tours & CRPV de Marseille. Enquête relative aux infections bactériennes graves à streptocoque rapportées avec l’ibuprofène, le kétoprofène ou le fénoprofènehttps://ansm.sante.fr/evenements/comite-scientifique-permanent-pharmaco-surveillance-et-bon-usage-formation-restreinte-expertise-et-bon-usage-2 (mise en ligne 30 avril 2024)

 ANSM – Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et complications infectieuses graves. https://ansm.sante.fr/actualites/anti-inflammatoires-non-steroidiens-ains-et-complications-infectieuses-graves

  • Dernière mise à jour le 14 novembre 2024.